UU | Forskning | Installationsföreläsningar 1995/96 | Föregående | Nästa

Göran Akusjärvi är född i Haparanda 1953 och blev fil. kand 1976, fil. dr 1979 och docent i mikrobiologi 1980, allt vid Uppsala universitet. Under åren 1984-87 hade Akusjärvi forskartjänst vid NFR och var 1987-95 professor i mikrobiologisk genetik vid Karolinska institutet.

Akusjärvi har i sin forskning huvudsakligen ägnat sig åt problem som rör uppbyggnaden av gener i DNA-molekylen och de mekanismer som styr avläsningen av gener.

Göran Akusjärvi är sedan den 1 april 1995 professor i mikrobiologi vid Uppsala universitet. Han installerades den 17 november 1995.

Göran Akusjärvi

Sjukdomsalstrande virus omskolas för att värna liv

För många människor är virus något som orsakar sjukdom och i värsta fall död. Men virus har sannolikt varit en betydelsefull drivkraft i den biologiska utvecklingen och virus lär oss i dag mycket om hur människan normalt fungerar. Så har adenovirus, i sig ett relativt ofarligt virus för människan, blivit en hjälp för forskarna att studera cancergener och utveckla genterapin som behandlingsmetod.

Virus har fått ett oförtjänt dåligt rykte i vårt samhälle, det är min högst personliga åsikt. Folk i allmänhet förknippar virus enbart med sjukdom och misär. Själv tycker jag att de flesta virus är rätt ofarliga och faktiskt nyttiga. I stunder av klarsynthet förstår jag dock att folk har ett annat synsätt på virus. Det finns en liten grupp av virus som orsakat och fortfarande orsakar mänskligheten stor skada; t. ex. smittkoppsvirus som ursprungligen kom från Indien och spred sig som en farsot runt världen genom upptäcktsresande och slavhandelsfartyg.

Vi har också poliovirus som blev ett medicinskt problem under början av detta århundrade när människornas renlighet ökade och därigenom förhindrade att viruset spred sig till små barn medan de fortfarande var skyddade av mammans immunsystem. Dessutom har vi HIV-virus som orsakar AIDS och nu hotar en hel generation Vi har också virus hos djur som ställer till förtret, t. ex. Newcastle-viruset, som är besläktat med det vanliga påssjukeviruset, och som nu grasserar bland kycklingar i Skåne.

Virus förädlande

Men virus har också många goda egenskaper. Ur ett evolutionärt perspektiv så har virus troligtvis varit en betydande drivkraft vid omlagring och förädling av våra arvsanlag. Virus har säkert också spelat stor roll för att selektera fram den starkaste och bäst anpassade människan. Virus i forskningssammanhang har också lärt oss mycket om våra sjukdomar och hur människan normalt fungerar. Och, som jag kommer till senare, virus kan också andvändas i människans tjänst för att bota sjukdomar.

Det är också, på ett sätt, orättvist att vi skyller på virus när vi råkar ut för många vanliga infektioner som t. ex. influensa. Som alla vet så orsakas influensa av ett virus, som då heter influenzavirus. Men det är inte viruset som i sig ger upphov till sjukdomssymptomen. Alla symptom som kännetecknar influensa orsakas faktiskt av vårt eget immunsystem, dvs. den armé av olika celler och molekyler som vi har i vår kropp och som har till uppgift att skydda oss mot just infektioner.

 

Influensa ett krigstillstånd

Vid en influensainfektion ger sig dessa immunceller ut på slagfältet för att osjälviskt förgöra fienden dvs. influensaviruset och vi råkar illa ut, vi blir sjuka. Våra immunceller andvänder sig av massförstörelsevapen som har mystiska namn som TNF, interferon, interleukin, perforin och IgG. Det här innebär inte att vi skall gå omkring och vara lite putt på vårt immunsystem för att vi blir sängliggande vid virusinfektioner. Det är sant att i frånvaro av vårt kraftfulla immunförsvar så skulle vi lida mindre vid en primär-virusinfektion, men å andra sidan skulle vi förmodligen snabbt dö i olika komplikationer. I ett sådant perspektiv kan vi nog alla acceptera att stanna hemma i sängen under den tid vår kropp befinner sig i krigstillstånd och stora härer av immunceller bekämpar fienden.

 

Okänt virus drabbade kändis

Själv arbetar jag med ett virus som heter adenovirus, ett virus som är föga känt hos den breda allmänheten. Det finns en liten grupp minnesgoda sportentusiaster som kan känna igen ordet adenovirus. Detta beror på att vår nationalidol Gunde Svan under sin aktiva karriär blev borta från några stora skidtävlingar på grund av en adenovirusinfektion.

Att adenovirus är så föga känt har sin naturliga förklaring i att viruset inte orsakar några allvarliga sjukdomar hos människa. Ungefär 5% av alla förkylningar och diarréer hos barn orsakas av detta virus. Hos vuxna orsakar viruset oftast inga symptom alls. Viruset är mycket vanligt i naturen och man räknar med att ungefär 80% av alla människor redan före 3 års ålder blivit infekterade med adenovirus åtminstone en gång.

 

Cancerframkallande virus

Trots sin ringa medicinska betydelse, har adenovirus rönt ett stort intresse i forskarvärlden. Redan 1962 visade man att om man injicerar vissa typer av humana adenovirus i nyfödda hamstrar, fick de cancer. Denna upptäckt var revolutionerande. Det var första gången som man kunde visa att ett humant virus hade cancerframkallande egenskaper. Trots mer än trettio år av intensiv forskning finns det inga bevis för att adenovirus också är ett cancervirus hos människan.

Detta innebär inte att all forskning som lagts ner under de gångna decennierna varit förgäves. Under resans gång har adenovirus lärt oss oerhört mycket om hur cancergener fungerar, hur våra celler fungerar, och hur våra arvsanlag är uppbyggda. Det är i detta perspektiv vår egen forskning passar in. Vi andvänder oss av adenovirus som ett modellsystem, eller verktyg, för att studera uppbyggnad och funktion av våra arvsanlag samt varför cancergener orsakar cancer.

 

Cellens två rum

Cellerna i vår kropp har två rum. Ett inre rum som kallas för kärnan och ett yttre rum som kallas för cytoplasman. I det inre rummet finns livets molekyl, den dubbelsträngade DNA-spiralen, som innehåller informationen för alla våra arvsanlag, eller gener som vi oftast kallar dem. Våra arvsanlag finns nedteckande i DNA-molekylen med ett alfabet som består av enbart fyra bokstäver. Vi har lärt oss att översätta detta alfabet till ett mer begripligt språk och kan därför genom att bestämma ordningsföljden av DNAs byggstenar oftast, men inte alltid, tyda den biologiska relevansen av DNA-skriften.

 

Alltsedan min tid som doktorand har jag fascinerats av DNA, hur våra gener är uppbyggda i DNA-molekylen samt hur cellen kontrollerar så att rätt gener uttrycks vid rätt tidpunkt och på rätt plats i vår kropp. Alla celler i vår kropp har en identisk DNA-molekyl. För att ett öga eller en tå skall bildas, läses geninformation belägen på olika platser i DNA-molekylen.

 

Ofattbar mängd av information

Informationsinnehållet i DNA-molekylen är ofattbart stort. Man räknar med att det krävs ungefär 100 000 olika gener för att tillverka en människa. Av den totala mängden DNA i våra celler utnyttjar vi faktiskt enbart 5 - 10% till att koda för dessa nödvändiga gener. Detta innebär att varje människa egentligen har ett DNA-överskott som skulle räcka för att dela med sig till 10 kanske 20 andra människor. Varför släpar vi på detta överflöd av DNA? En trolig anledning är att överskotts-DNA givit oss en evolutionär fördel och fungerat som en reservoar eller skattkista där cellen snabbt har kunnat rota fram nya gener som har behövts för att överleva i en föränderlig värld.

Varje cell i vår kropp har en DNA-molekyl som är 2 meter lång och ytterst tunn, enbart 2 nanometer tjock. Om vi tog DNA från en cell och översatte dimensionerna till mer begripliga och synliga mått, kan man räkna ut att om DNA-molekylen vore lika tjock som en underarm, skulle den få en längd av 100 miljoner meter. Stora siffror blir alltid obegripliga så översatt till något mer konkret, skulle man kunna säga att DNA-molekylen skulle sträcka sig upp till månen, och tillbaka till jorden ungefär 125 gånger.

 

Genetiska strömbrytare

En stor del av vår forskning har som mål att identifiera och karaktärisera de genetiska strömbrytare som slår på och av uttryck av våra gener, en process som kallas transkription. I detta sammanhang har adenovirusets cancergener visat sig vara mycket informativa och lärt oss oerhört mycket om hur våra celler fungerar. Cancergener har visat sig vara som små barn som oftast är fascinerade av glödlampor och kan roa sig i timmar med att slå på och av lyset. På samma sätt pillar adenovirusets cancergener på de genetiska strömbrytare som finns inbyggda i vår DNA-molekyl och slår därigenom på och av fel gener vid fel tillfälle och skapar därigenom ett kaos, dvs. cancer. När en gen aktiveras i en cell, kopieras ett litet stycke DNA i den stora DNA-molekylen till en annan informationsbärare, ett budbärar-RNA eller mRNA som vi kallar det.

Detta budbärar-RNA är en rå-kopia, ett pre-mRNA, och måste redigeras för att kunna användas som mall för den slutgiltiga översättningen till ett äggviteämne, eller som här benämnt protein. Redigeringen sker via en process som kallas för splitsning och som innebär att nonsensinformation klipps bort från RNA-molekylen. En viktig del av vår egen forskning har som mål att förstå hur denna redigeringsprocess fungerar och regleras.

 

Genterapi möjlig bot

Det finns mer än 4000 kända ärftliga sjukdomar som beror på att ett arvsanlag, en enda gen, inte fungerar normalt i cellen. Dit hör en rad mycket allvarliga sjukdomar som cystisk fibros, ADA och duchennes muskeldystrofi. Många av dessa ärftliga sjukdomar kan inte behandlas med traditionell läkekonst och i vissa fall har patienterna noll procents chans att bli botade från sin sjukdom, utan är förutbestämda att dö, oftast vid mycket unga år. Vissa typer av cancer kan heller inte behandlas med cytostatika eller kirurgi och dessa patienter kan enbart erbjudas smärtlindring i väntan på den oundvikliga döden.

Genterapi kan ses som en ny behandlingsmetod som kanske kommer att göra det möjligt att i en framtid erbjuda även denna grupp av patienter någon typ av bot. Istället för att behandla symptomen av en sjukdom, kan man snart kanske kurera svåra ärftliga sjukdomar genom att tillföra till patientens arvsmassa den normala varianten av det arvsanlag som gåtts förlorad. I dagens läge är genterapi mer en dröm än verklighet. Teorin är enkel och utvecklades redan i början av 70-talet långt innan den första genen hade isolerats från människa.

I princip så behöver man två tekniker; en teknik för att kunna tillverka den normala gen som är skadad, och en teknik för att effektivt föra in den normala genen i de sjuka cellerna. I dag har vi tillgång till båda teknikerna. Tack vare utvecklingen av hybrid-DNA-teknologin under senare delen av 70-talet kan man idag, visserligen med oerhört mycket arbete, identifiera och isolera i stort sett alla sjukdomsalstrande gener från människans arvsmassa. Man kan sedan enkelt isolera den normala fungerande varianten av samma gen. För att föra in det nya arvsanlaget i sjuka celler utnyttjar man sedan olika typer av virus. De två mest populära idag är adenovirus och retrovirus, men andra virus befinner sig också under utveckling.

 

Omskolade virus

Det kan te sig motsägelsefullt att man andvänder sjukdomsalstrande virus, som i vissa fall också är cancerframkallande, för att föra in friska gener till människa i syfte att bota sjukdomar. Virus är dock attraktiva trots sina potentiellt skadliga egenskaper eftersom de har utvecklat en oöverträffad effektivitet att föra in genetiskt material i målceller. Det är dessa goda egenskaper som vi försöker att utnyttja i genterapiförsök.

Genom att öka vår förståelse för hur sjukdomsframkallande virus fungerar, kan vi förhoppningsvis avväpna dem deras negativa egenskaper och därigenom omskola dem till lydiga redskap i vår tjänst. Genterapi är en ung vetenskap som befinner sig i ett tidigt stadium av sin utveckling. De kliniska försök, som hittills gjorts, har mest visat på hur trubbiga våra nuvarande tekniker är. Framgångarna har varit mycket begränsade och understryker enbart att vi måste lära oss mycket mer om vårt eget immunsystem, biologin bakom våra ärftliga sjukdomar samt hur virus fungerar för att vi skall kunna förverkliga visionen om genterapi.

Jag är medveten och har full förståelse för att begreppet genterapi kan väcka oro och främlingskap hos många människor. Jag anser heller inte att all typ av genterapi är etiskt försvarbar, men jag ser det som vår skyldighet att söka nya vägar för att eventuellt kunna hjälpa patienter med obotliga sjukdomar till ett drägligt liv. Det finns inga garantier att genterapi någonsin kommer att fungera men vinsterna om det skulle lyckas är så stora att nu pågående forskning måste intensifieras.

© Uppsala universitet 1996 | URL http://www.info.uu.se/publ/fp1996/ | Produktion: informationsavdelningen, 19 dec 1996 | WebMaster