UU | Forskning | Installationsföreläsningar 1995/96 | Föregående | Nästa

Arne Andersson är född i Västerås 1943 och blev med. kand 1966, med. lic. och leg. läk. 1970, med. dr 1973 och docent i histologi 1974, allt vid Uppsala universitet.

Andersson har inom diabetesforskningen framför allt ägnat sig åt de Langerhanska öarnas struktur och funktion, och under senare tid möjligheterna att transplantera insulinproducerande celler.

Arne Andersson är sedan den 1 juli 1995 professor i diabetesforskning vid Uppsala universitet. Han installerades den 22 mars 1996.

Arne Andersson

Diabetesbehandling - från insulin till transplantation

Insulinets upptäckt revolutionerade behandlingen av diabetessjuka. Under de 75 år som har gått sedan dess, har bättre och lättare framställt insulin i kombination med förbättrad injektionsteknik gjort det lättare att leva med diabetessjukdomen. Att patienter likväl får kärlskador har lett in forskningen på avancerad transplantationsteknik. En lovande metod är att transplantera små öar av insulinceller, som genom inkapsling skyddas mot avstötning.

Diabetessjukdomen har varit känd sedan årtusenden och den har således en lång historia. Man kan något förenklat dela upp historieskivningen i tre tidsepoker - en första antik period, då sjukdomens symptom i många fall mycket måleriskt beskrivs, en andra diagnostisk period, då man framför allt lär sig att skilja diabetessjukdomen från andra sjukdomar med stora urinmängder och en tredje experimentell period, där sambandet med en patologisk process i bukspottkörteln fastställes.

Den senare perioden utmynnar i Banting och Bests framgångsrika försök att framställa insulin för i dessa dagar ganska exakt 75 år sedan, den medicinska historiens kanske mest revolutionerande upptäckt. Den behandling som dessförinnan kunde erbjudas sockersjuka patienter bestod i princip av olika dietregimer, den ena mer rigorös än den andra. Mycket kortfattat kan sägas att patienten hade att välja mellan att dö i diabetescoma - långvarig, kraftig förhöjning av blodsockret - till följd av intag av kopiösa mängder fett eller alternativt att dö av ren svält. Dessa arma människor överlevde som regel bara något eller några år och liknelsen med vår tids AIDS-patienter är inte helt felaktig.

 

Insulinets revolution

Även om upptäckten av insulin låg i luften vid denna tidpunkt - många framstående forskare var gåtans lösning på spåren - så kom de första erfarenheterna från injektionsbehandlingen av Leonard Thompson, en svårt diabetessjuk 14-årig pojke, i januari 1922 att helt revolutionera diabetesbehandlingen. Redan året därpå kom cirka 1000 patienter att behandlas med insulin och många är de fall där unga, dödssjuka individer med bara några dagar kvar att leva kunde återgå till ett i det närmaste normalt liv redan efter några veckors insulinbehandling.

Samma år belönades denna forskargärning med Nobelpriset i medicin, sannolikt den absolut kortaste tiden mellan publicerandet av den prisbelönta upptäckten och tilldelandet av Nobelpriset. De därpå följande åren innebar ett intensivt arbete för att förbättra insulinpreparaten, både med avseende på renhet och kostnader. Mera långverkande lösningar framställdes genom tillsats av zink, en mycket välkommen förbättring, eftersom injektionerna med dåtidens materiel ofta var smärtsamma och inte sällan gav upphov till varbölder på platsen för injektionen.

Under den senaste tioårsperioden har genteknologiska procedurer kommit att utnyttjas, vilket gjort det möjligt att erbjuda mänskligt insulin för behandlingen i helt obegränsade mängder. Den senaste utvecklingen härvidlag är s.k. snabbinsuliner, som kan tas direkt i anslutning till måltiden. Man skall här också betänka det faktum att det funnits betydande begränsningar i tillgången på insulin, som producerats från svinbukspottkörtlar. Som exempel härpå kan nämnas att japanska diabetiker under andra världskriget behandlades med insulin, som framställts från fiskar.

 

Förbättrad injektionsteknik

Det är emellertid inte bara insulinets egenskaper och sammansättning som varit föremål för utvecklingsarbete. Mycken möda har också lagts ned på att optimera själva injektionstekniken. Paradoxalt nog har detta inneburit att det blivit fler "stick" per dag men i och med att de konventionella sprutorna ersatts av de mycket smidiga insulinpennorna betyder detta mindre. Insulinpumpar har också introducerats, d.v.s. små enheter som kontinuerligt tillför insulin via en nål, som ligger inlagd i bukens underhudsfett. Vad som saknas här är en fungerande glykossensor, som står i förbindelse med pumpen och styr utflödet av insulin från densamma.

Här återstår många problem att lösa och dagens flitiga blodsockermätande i hemmiljö för att matcha de många injektionerna eller pumpstyrningen upplevs av många diabetiker som en betydande belastning. Helt uppenbart är det svårt att efterlikna kroppens lösning på detta problem - att ha allt samlat såväl produktions-, avkännings- som leveransenheterna i en och samma modul - insulincellen.

 

Kärlskador forskningskick

Nu skulle allt vara frid och fröjd om det inte vore för att många diabetespatienter trots en under många år till synes god behandling utvecklar kärlskador i flera organsystem som leder till synrubbningar, njurfunktionsstörningar och nervskador. Det dröjde långt in på 30-talet innan denna kunskap blev allmänt spridd och detta kom att ge den då något avsomnade diabetesforskningen en ny kick. Åter börjar man ställa väsentliga frågor som varför man får diabetes, vad är det för skillnad på den form av diabetes som drabbar unga människor och den som drabbar äldre personer och vilka är mekanismerna bakom dessa så invalidiserande senkomplikationer.

Mycket schematiskt går merparten av forskningen runt ungdomsdiabetesens uppkomst och behandling att placera in i ett diagram över insulincellsmassans variation under sjukdomsförloppet. Alldeles uppenbart är att i ett längre perspektiv är utforskandet av den nedåtgående destruktionsfasen viktigast, eftersom detta förhoppningsvis kommer att utmynna i att vi lär oss varför diabetes bryter ut och i förlängningen hur vi skall kunna undvika detta.

 

Utvecklad teknik för transplantation

Detta tidsperspektiv är dock sannolikt mycket långt och under tiden har vi att bättre ta hand om de patienter som redan insjuknat. Enkelt beskrivet skulle detta kunna ske genom att ersätta de destruerade insulincellerna med nya, funktionellt intakta celler. En rad principiellt olika tillvägagångssätt finns angivna i figurens återuppbyggnadsfas. Vi vet vid det här laget att konceptet är helt korrekt - om man opererar in en extra bukspottkörtel på en diabetiker som genomgår en njurtransplantation försvinner kravet att injicera insulin. I Sverige behandlas ett knappt tiotal patienter på detta vis årligen. Motsvarande siffra för antalet nyinsjuknade i ungdomsdiabetes är knappt 1000 nya patienter per år.

Medaljens baksida består i att de transplanterade patienterna måste äta mediciner med potientiellt mycket besvärande biverkningar för att förhindra att transplantaten stöts av. Ett betydligt enklare och ofarligare sätt att undvika avstötning är att mekaniskt avskilja de transplanterade cellerna från mottagarens immunförsvar. Sådan teknik kräver dock att det är små vävnadsfragment eller cellaggregat som "slås in". Tekniken är således ej användbar för hela eller delar av organ. Det faktum att de insulin-producerande cellerna är samlade i små mikroorgan - s.k. Langerhanska öar - i bukspottkörteln utgör en utmärkt förutsättning för att använda denna teknologi vid behandling av diabetessjukdomen.

Vi vet från mångårig djurexperimentell verksamhet att det mycket väl räcker med att transplantera dessa öar, som i sig bara är någon tiondels millimeter i diameter. Mycket snabbt etablerar dessa cellansamlingar kontakt med mottagarindividen och man kan med t.ex. mikrosfärsteknik visa att transplantatet står i förbindelse med mottagarens blodomlopp redan någon vecka efter insprutningen i levern.

 

Inkapsling med substans av sjögräs

Det finns flera tekniker att använda för den s.k. enkapsuleringen av den Langerhanska ön i akt och mening att avskärma den från omgivande fientligt inställda celler. Mest lovande förefaller den procedur vara, som går ut på att gjuta in ön i s.k. alginat. Denna substans utvinns ur vissa sjögräsarter, som skördas ur norska fjordar. Genom vårt samarbete med en forskargrupp i Trondheim på den därvarande Norsk Teknisk Högskole har vi fått tillgång och möjlighet att arbeta med och vidareutveckla denna teknik.

Vår första målsättning är att få dessa alginatenkapsulerade öar att fungera i allogena system, d.v.s. öarna skall skyddas från avstötning då de förflyttas mellan individer av samma djurslag och som normalt kräver immunosuppressionsbehandling för att lyckas. Detta är normalförhållandet vid kliniska transplantationer. I ett andra steg hoppas vi kunna nyttja denna teknik även i xenogena system, d.v.s. när givare och mottagare är från olika djurarter. Som klinisk tillämpning är det då mest logiskt att tänka sig att grisar skulle kunna leverera olika typer av cellmaterial till mänskliga mottagare.

Genom vårt deltagande i ett europeiskt nätverk, vars aktiviteter stöds av forskningsanslag från EU, har vi regelmässigt tillgång till humant ömaterial. Vi har nu kunnat visa att humana öar låter sig enkapsuleras väl så bra som öar preparerade från mus eller råtta, vilket kunde fastslås i provrörsexperiment. Det är också uppenbart att humana öar lever i denna miljö efter transplantation, vilket visats i försök där s.k. nakna möss fungerade som mottagare. Eftersom sådana möss är oförmögna att stöta av alla typer av transplantat p.g.a. sin medfödda defekt i brässens funktion, ger emellertid dessa försök ingen information om kapslarnas förmåga att skydda de transplanterade cellerna från avstötning.

 

Positiva resultat

Innan reella kliniska försök påbörjas får vi lita till resultat från allotransplantationer utförda som djurförsök. Resultaten från sådana försök är dock genomgående av det positiva slaget. Det problem som nu måste lösas är att undvika den överväxt av bindvävsceller, som sker på utsidan av kapseln. Sannolikt bidrar både föroreningar i alginatet och frisättningen av främmande äggviteämnen från transplantatet till att denna diffusionshämmande "extrakapsel" bildas.

Läckaget av artfrämmande proteiner från de inkapslade cellerna blir förvisso än mer problematiskt att hantera då xenotransplantat enkapsuleras. Här har vi ett stort problem att lösa och det är här biokemisterna i Trondheim har sin stora uppgift. Genom att modifiera alginatets sammansättning är det emellertid möjligt att inom mycket vida gränser variera kapselns diffusionsegenskaper. Andra problem som återstår att lösa är att storleken på varje enskild mikrokapsel måste reduceras, vilket bl.a. kommer att ge bättre möjligheter att placera kapslarna på andra ställen i kroppen än i fri bukhåla, som f.n. är fallet.

Som synes har framstegen varit många i diabetesbehandlingen under de 75 år, som insulinet funnits tillgängligt för terapeutiskt bruk. Insikt har vunnits om att tumregeln för all sådan behandling måste vara att blodsockervärdet skall ligga så nära det normala som möjligt. Problemet med denna policy är att risken för hypoglykemiattacker - för lågt blodsocker ledande till medvetanderubbningar - ökar, till stor del beroende på den dåliga återkopplingen mellan det aktuella behovet ute i vävnaderna av insulin och den faktiska produktionen och utsöndringen av detta potenta hormon. Här har transplantationsalternativet alldeles uppenbara fördelar att erbjuda.

© Uppsala universitet 1996 | URL http://www.info.uu.se/publ/fp1996/ | Produktion: informationsavdelningen, 19 dec 1996 | WebMaster