Jörgen Carlsson är född i Stockholm 1944 och blev fil. mag. 1970, fil. dr 1978 och docent i fysikalisk biologi 1980, allt vid Uppsala universitet. Under åren 1970-73 var Carlsson assistent vid Gustaf Werner institutet och hade 1978- 80 forskarstipendium från Cancerfonden. Åren 1980-87 hade Carlsson forskartjänst vid Försvarets forskningsanstalt i Umeå, 1987-93 docenttjänst vid institutionen för strålningsvetenskap i Uppsala och 1994-95 personlig forskartjänst från Cancerfonden. Carlsson har i sin forskning studerat tumörcellers strålkänslighet och ofta använt cellodlingar som modellsystem vid experimentell strålbehandling. På senare år har forskningen huvudsakligen inriktats mot utveckling av tumörcellsökande substanser laddade med radioaktiva nuklider. Jörgen Carlsson är sedan den 1 juli 1995 professor i biomedicinsk strålningsvetenskap vid Uppsala universitet. Han installerades den 9 februari1996.

Jörgen Carlsson Målsökande radioaktiva nuklider i framtida tumörbehandling Sjukvården kan idag bota ungefär hälften av alla diagnostiserade tumörfall. I de fall man inte kan bota, har som regel tumörceller spridit sig i kroppen. Att använda målsökande nuklider är en tänkbar framtida metod för att stoppa celldelningen hos spridda tumörceller. Under det kommande århundradet kan en sådan metod innebära avgörande framsteg. Behandling av tumörer sker idag huvudsakligen med kirurgi, strålning och cytostatika. Kirurgi är den mest använda behandlingsformen och ingreppet syftar till att ta bort alla tumörceller. Extern strålbehandling är den näst vanligaste behandlingsformen och användes då tumören inte går att operera på grund av olämplig lokalisation samt som komplement till operation då man misstänker att tumörceller finns kvar i närheten av operationsområdet. Extern strålbehandling betyder att man med en strålkälla utanför kroppen riktar den joniserande strålningen in mot målområdet i patienten. Ett alternativ till detta, som ibland prövas, är att föra in mindre strålkällor i kroppen och detta brukar kallas "brachyterapi". Kirurgi och strålning användes för att behandla stora tumörmassor som antingen utgörs av primär tumör eller större sekundära tumörcellsområden (stora metastaser). Då det gäller mindre tumörcellsansamlingar eller enskilda spridda tumörceller, kan dessa inte lokaliseras med moderna metoder som datorbaserad röntgen- eller magnetkamera. Sådana spridda tumörceller behandlas med cytostatika (äldre benämning på cellgifter). Cytostatikabehandling fungerar bra för ett antal tumörsjukdomar, som exempelvis testikelcancer och vissa lymfom, men fungerar mindre bra vid exempelvis elakartade former av hjärntumörer och maligna melanom. Cytostatikabehandling bygger oftast på att delande tumörceller skadas mer än normala delande celler i kroppen. Dock är normalceller som stamceller i benmärg och tarmslemhinna särskilt utsatta vid en sådan behandling. En orsak till att cytostatika inte kan användas framgångsrikt vid vissa tumörsjukdomar verkar vara att det krävs högre koncentrationer av de aktiva kemiska komponenterna än vad kritiska normala organ som exempelvis benmärg klarar av. En annan orsak, t.ex. vid hjärntumörer, kan vara att vissa cytostatika har svårt att tränga igenom blod-hjärnbarriären och kan därmed inte nå fram till enskilda tumörceller. Cytostatikabehandling kan även ge blodförgiftning.   Nya målsökande behandlingsformer Det finns tre nya behandlingsformer baserade på målsökning, som man sätter vissa förhoppningar till då det gäller att döda spridda tumörceller: genterapi, immunoterapi och nuklidterapi. Det är idag svårt att ange vilken av dessa terapiformer som är mest lovande. Alla tre genomgår stark utveckling. Den gemensamma nämnaren är att enskilda tumörceller skall kännas igen och inaktiveras av specialkonstruerade biomolekyler. Igenkänningen är det första steget och är i princip likartat oberoende av vilken av de tre terapiformerna som används. Andra steget är inaktivering av de målsökta tumörcellernas delningsförmåga och i vissa fall upplösning av dessa celler genom celldöd. Det andra steget skiljer sig markant mellan de tre behandlingsformerna. Vid genterapi skall delar av tillförd arvsmassa, DNA, förändra tumörcellerna och därmed förhindra att de fortsätter dela sig. Då det gäller immunoterapi skall signaler sändas till kroppens eget immunförsvar, som därefter skall oskadligöra tumörcellerna. Vid nuklidterapi skall ett lämpligt antal nuklider levereras till de målsökta tumörcellerna. Nukliderna skall därefter med frigjord strålningsenergi skada cellerna så att de tappar sin delningsförmåga. Nukliderna skall antingen vara radioaktiva så att den "spontant" frigjorda joniserande strålningen skadar tumörcellerna - eller så använder man stabila nuklider som kan aktiveras med neutroner eller fotoner vid en tidpunkt som man väljer. Ett samlande namn för de tre terapiformerna gen-, immuno- och nuklidterapi är GIN-terapi. Sådan terapi är komplement till redan existerande terapiformer som kirurgi, strål- och cytostatikabehandling. GIN-terapi kan som komplementär behandling förhoppningsvis öka möjligheterna till framgångsrik behandling av ett antal tumörsjukdomar som vi idag inte kan bota. Det gäller exempelvis metastaserande bröst- och prostatacancer samt många fall av maligna melanom och hjärntumörer. Utvecklingen inom tumörbehandling går mot att olika metoder kombineras. Detta beror framförallt på att tumörer ofta är heterogena och att en behandlingsform därför, i vissa fall, bara tar hand om en del av tumören. Genom att använda flera behandlingsformer i kombination, ökar sannolikheten för att alla tumörceller inaktiveras. Att kombinera metoder kan också innebära att skadorna på de friska vävnaderna minskar genom att de fördelas på flera organ genom olika molekylära mekanismer. Detta kan i sin tur skapa förutsättningar för att den totala terapeutiska insatsen mot tumörsjukdomen kan göras intensivare. Kirurgi och strålbehandling är metoder som sannolikt kommit för att stanna inom tumörsjukvården. Dessa metoder har idag nått en hög precision då det gäller att eliminera stora väldefinierade tumörcellspopulationer. De kirurgiska metoderna utvecklas kontinuerligt och strålbehandling kan idag, med hjälp av moderna acceleratorer och datorstödd tredimensionell dosplanering, utföras med så hög precision att närliggande frisk vävnad ej behöver bestrålas med för hög stråldos.   Nya metoder behövs Vi har idag, inte minst genom svensk forskning finansierad av Cancerfonden, lärt oss bota ungefär hälften av alla diagnostiserade tumörfall. Om någon av de existerande terapiformerna i framtiden skall ersättas av någon form av GIN-terapi så är det det troligen fråga om vissa former av cytostatikabehandling. Det kan kanske synas vara en liten "uppgift" men det är det verkligen inte. En mycket stor del, kanske upp till en tredjedel, av alla tumörpatienter skulle kunna ha nytta av förbättrade behandlingsmetoder av typen gen-, immuno- eller nuklidterapi. När det gäller nuklidterapi, prövas den formen redan vid vissa kliniker. Det mesta forsknings- och utvecklingsarbetet är dock experimentellt och det som beskrivs nedan är i huvudsak idéer som ännu så länge prövas i cellodling och på experimentdjur. Nuklidterapi uppmärksammas särskilt inom ramen för forskning vid avdelningarna för onkologisk nuklearmedicin och biomedicinsk strålningsvetenskap vid Uppsala universitet. Utvecklingen av nuklidterapi möjliggörs framförallt av den framgångsrika tumörbiologiska forskning där forskare kartlägger de förändringar som karaktäriserar omvandlingen från normal cell till elakartad tumörcell. Baserat på dessa förändringar önskar vi tillverka målsökande substanser som binder specifikt till olika slags tumörceller. De framställda substanserna kan förhoppningsvis laddas med tillräckliga mängder radioaktiva - eller stabila och aktiverbara - nuklider, vilka kan ge terapeutisk verkan.   Finna lämpliga måltavlor En viktig fråga gäller vilka "tumörspecifika måltavlor" som är lämpliga att sikta mot i nuklidterapin. Omvandlingen av en normal cell till en malign tumörcell beror på ett antal förändrade gener, av vilka enbart vissa ger upphov till sådana förändringar som är lämpliga måltavlor. Måltavlorna bör vara bundna till cellens ytteryta, cellmembranet, för att kännas igen av den målsökande substansen som ju närmar sig tumörcellen från utsidan. Ett antal gener producerar signalmottagare, receptorer, på cellers yta och vid omvandligen från normal cell till tumörcell, kan dessa receptorer komma att uttryckas i ökad mängd. Då det gäller exempelvis receptorn för epidermal tillväxtfaktor, EGF, kan tumörceller ibland öka antalet receptorer dramatiskt. Det kan bero på att genen för receptorn har "förökat sig" och att det i tumörcellen kan finnas många receptorgener till skillnad mot normalt enbart två. Det kan även bero på att det fortfarande bara finns två gener i tumörcellen men att dessa börjat överproducera receptorer. Ökad mängd EGF-receptorer har exempelvis rapporterats för elakartade former av hjärn- och blåstumörer. Det är i dessa fall uppenbart att receptorn för EGF är en tänkbar måltavla. Ett annat sådant exempel är att en av de två kända typerna av receptorer för blodplättsderiverad tillväxtfaktor, PDGF, rapporterats vara överuttryckt hos vissa hjärntumörer.   Avvikelser vållar problem Ett problem är dock att receptorer även kan finnas i viss mängd hos normala celler. I fallet med EGF verkar det som att antalet receptorer är ganska högt även i leverceller; hepatocyter. Förhoppningen är dock att tumörcellens höga uttryck av sådana receptor skall göra det möjligt att i vissa fall få till stånd en framgångsrik behandling trots viss förväntad påverkan på levern. Man kan även tänka sig att injicera målsökaren på så vis att den primärt inte ansamlas i levern. Man har nyligen också gjort den intressanta observationen att receptorer kan vara förändrade hos tumörer, d.v.s. att receptorn är muterad, vilket beror på förändringar i tumörcellens DNA. Sådana förändringar är troligen ett resultat av den genetiska instabilitet som ofta kännetecknar elakartade tumörceller. Cellcykelreglerande geners funktion är ofta nedsatta i tumörceller och cellerna kan därmed ej blockera sig själva i cellcykeln för att få tillräcklig tid för att reparera uppkomna DNA-skador. Dessutom verkar det ofta finnas en oförmåga hos tumörceller att, trots allvarliga DNA-skador, upplösas genom vad man kallar självvald celldöd (apoptos). Detta gör det sannolikt att tumörceller kan leva vidare med allvarliga DNA-förändringar - vilket tyvärr kan underlätta för dessa celler att ändra egenskaper. Därmed finns det risk för att det uppstår cellvarianter som är mindre känsliga för behandling.   Mångfald måltavlor I fallet med förändrade receptorer kan det dock möjligen finnas en positiv aspekt nämligen att den förändrade formen av receptor bara återfinns i tumörceller och att detta kan utnyttjas just för behandling. Man kan tänka sig att konstruera cellspecifika ämnen (exempelvis antikroppar eller fragment av antikroppar) vilka bara kan binda till en förändrad receptor. Andra måltavlor lämpliga för nuklidterapi är receptorer för hormonet somatostatin, vilka i vissa s.k. neuroendokrina tumörer förekommer i stora mängder. En annan måltavla är receptorer för substanser klassificerade som katekolaminer. Sådana receptorer tycks exempelvis förekomma i stora mängder hos neuroblastom, vilket är en form av hjärntumör hos barn. Klinisk prövning av nuklidterapi av neuroendokrina tumörer och neuroblastom har påbörjats vid Akademiska sjukhuset i Uppsala. Då det gäller tumörer från blod- och immuncellbildande organ, dvs. lymfom och leukemier, finns ett antal kända strukturer som kan vara lämpliga måltavlor. Det är faktiskt så att några av de mest lyckade fallen med målsökande nuklidterapi, som rapporterats, gäller just att med radioaktiva antikroppar behandla vissa former av lymfom. Detta kan inom några år bli en etablerad behandlingsform. Flera måltavlor av typen tumörassocierade antigen, TAA, har under åren rapporterats från olika laboratorier runt om i världen. I de flesta fallen har man ännu ej lyckats klarlägga varför dessa strukturer uttrycks på vissa tumörer, men forskning pågår. Strukturerna tycks dock i vissa fall vara lämpliga som måltavlor för riktad nuklidterapi. En annan intressant aspekt är, att de tumörceller som sprider sig i kroppen och bildar metastaser, verkar ha någon form av förändrad relation till sin fibrillära omgivning d.v.s. till fiberstrukturerna i den s.k. extracellulära matrisen. Om detta kan kartläggas mer i detalj, kan det i framtiden bli aktuellt att nyttja tumörcellernas förändrade egenskaper för riktad terapi med nuklider.   Principer för målsökning Ett lyckat exempel på nuklidterapi gäller sköldkörteltumörer där normalt högt upptag av jod gör att man kan ge patienten radioaktivt jod och därmed få behandlingseffekt. Ett annat fall gäller tumörsjukdom i skelettet där man i vissa fall visat behandlingseffekt med radioaktivt strontium. I dessa två fall räcker det att enbart ge radioaktiva nuklider till patienterna. Man behöver inte använda sig av en cellsökande biomolekyl. Dessa exempel är dock ovanliga och vi måste i framtiden troligen förlita oss på konstruerade biomolekyler för framgångsrik nuklidterapi. Den konstruerade målsökaren skall ha lämpliga cirkulationsegenskaper i blodbanan och i lymfsystemet. Målsökaren får inte snabbt brytas ner i levern och heller inte utsöndras via njurarna alltför snabbt. Substansen måste tillåtas cirkulera tillräckligt länge för att få tid att hitta spridda tumörceller, vilka dels kan vara på vandring i blod och lymfvätska, men även kan "gömma sig" i något organ. Antikroppar är intressanta som målsökare eftersom de är konstruerade för god cirkulation. Under cirkulationen förväntas de övervaka och slå larm om behov av immunologisk bekämpning vid infektioner. Antikroppar laddade med radioaktiva nuklider verkar vara speciellt väl lämpade för att behandla lymfom vilka utgörs av tumörceller med i stort sett liknande lokalisation och spridning i kroppen som antikropparna själva. En annan typ av målsökare är naturliga ligander, d.v.s. de substanser som kroppen normalt tillverkar som signalsubstanser och hormoner, och som normalt binder till receptorer. Några exempel är radioaktivt somatostatin för att binda till somatostatinreceptorer, radioaktivt EGF för att binda till EGF-receptorer och radioaktiva katekolaminanaloger för att binda till katekolaminreceptorer. Fördelarna i dessa fall är att specificiteten i bindning oftast är mycket god och att liganderna i sin naturliga form oftast är mycket mindre än antikroppar och därmed har bättre genomträngningsförmåga. En nackdel är dock att ligander efter bindning till celler i regel snabbt bryts ned, och att dess byggstenar utsöndras av den mottagande cellen. Detta innebär i regel att även nukliderna utsöndras. En annan nackdel är att ligander på grund av sin litenhet i många fall inte kan laddas med tillräckligt stora mängder nuklider.   Genombrott för ligander? Ett genombrott för ligander som målsökare kan vara på väg. Vi har vid avdelningen för biomedicinsk strålningsvetenskap visat sig att en sammankoppling, konjugering, av liganden EGF med polymeren dextran kan ge målsökaren nya intressanta egenskaper. Dextrandelen kan förhindra att tumörcellerna bryter ner målsökaren vilket gör att radionukliderna stannar kvar och får lång tid på sig att bestråla den målsökta cellen. Dextrandelen kan dessutom, genom att man varierar längden, förbättra cirkulationsegenskaperna i blodomloppet och lymfbanorna. Genom att man har möjlighet att välja olika former av konjugeringskemi kan man dessutom ge sådana konjugat valfri laddning och valfri vattenlöslighet. Detta innebär att vi ser fram mot helt nya möjligheter att konstruera tumörcellsökande substanser. Vissa försök att koppla dextran även till hormonet somatostatin har inletts och vi förutser att koppling av dextran till små antikroppsfragment kommer att prövas i framtiden. Då det gäller att inaktivera tumörceller med nuklider, måste man förlita sig på att den jonisationsenergi som avges drabbar tumörcellens arvsmassa, DNA, så att man sätter stopp för tumörcellernas delningsförmåga. Detta innebär att det är viktigt var i cellerna som nukliderna lokaliseras. Om nukliderna hamnar i cytoplasman så måste strålningen tränga in i cellkärnan och där skada DNA. Detta är inget problem då det gäller alfa- och betastrålande nuklider. Emellertid måste man ta hänsyn till avståndet, eftersom strålningspartiklarna kan missa målet då nukliderna sönderfaller. Om man kan styra nuklidernas lokalisation in till cellkärnan, och allra helst även binda till tumörcellernas DNA, så blir behandlingen mycket mer effektiv. En framtida möjlighet, som måste utredas i detalj, är att göra målsökningen i två steg, där den tumörsökande substansen först känner igen tumörcellen genom bindning till receptorer och sedan följer internalisering där målsökaren bryts ned varvid nukliderna frigörs i sådan kemisk form så att de kan binda till tumörcellens DNA. Detta låter invecklat och svårt men är troligen inte omöjligt. Vi har vid vårt laboratorium i Uppsala inlett experiment och har förhoppningen att kunna utveckla sådana metoder under det närmaste decenniet.   Val av nuklider Då det gäller val av nuklider så finns många möjligheter, och det är ett val som måste övervägas noga. Gamma- och röntgenstrålning (fotoner i bägge fallen) från radioaktiva nuklider ger ingen bra lokal terapeutisk effekt vid målsökning. Fotonerna sprider sig på stora avstånd och kan dessutom försvinna ut ur kroppen. Fotoner är därför huvudsakligen lämpliga att använda för att med externa detektorer analysera i vilka delar av kroppen som målsökaren ansamlats. Moderna "scintigrafiska" detektorer gör det möjligt att med god rumslig upplösning studera målsökarnas fördelning. Betastrålning är däremot lämplig för nuklidterapi. Det finns ett stort antal lämpliga betastrålande nuklider att välja på. Man kan välja mellan nuklider som ger betastrålning med några få mikrometers räckvidd och sådana med upp till flera millimeters räckvidd. Valet av nuklid beror på vilken grad av "korseldbestrålning" som är önsvärd. Om man exempelvis har en ansamling av tumörceller som är någon millimeter i storlek, är det lämpligt att använda betastrålning med någon millimeters räckvidd, eftersom huvuddelen av frigjord energi i detta fall kommer att drabba enbart tumörceller och inte normala celler. Om det gäller målsökning av enskilda spridda celler så finns ingen fördel med lång räckvidd. Det är i detta fall tillräckligt med en räckvidd hos strålningen som är 10-20 mikrometer vilket motsvarar tumörcellers storlek. Alfastrålning har egenskapen att, per strålningspartikel, vara ungefär hundra gånger mer effektiv än betastrålning då det gäller att inaktivera celler. Detta beror på att jonisationstätheten i partikelspåret är ungefär hundra gånger högre för denna typ av strålning i jämförelse med betastrålning. Alfastrålning har i regel en räckvidd på 50-70 µm, vilket är lämpligt för att både döda den enskilda målsökta tumörcellen och dessutom ge viss korseldsbestrålning till närliggande celler. Alfastrålning har stor potential för att i framtiden användas vid målsökning. Det krävs dock att målsökningsprocessen fungerar väl så att inte för många normala celler drabbas. Stor jonisationsenergi kan även överföras med det som kallas neutron-aktivering av stabila nuklider. En sådan metod är att med neutroner aktivera nukliden 10-B som via målsökning bundits till tumörceller. I detta fall erhålles helium- och litiumjoner med en räckvidd av ungefär en celldiameter vilka effektivt dödar tumörcellerna. En lovande metod är att använda sig av nuklider vilka avger s.k. auger-kaskad. En sådan kaskad innebär att en stor mängd elektroner frigörs inom ett område med mindre än en mikrometers diameter. Sådana nuklider är dock bara terapeutiskt verksamma om de når fram till den målsökta tumörcellens DNA. Det krävs därför att målsökningen sker i två steg på det vis som beskrivits ovan. Utveckling av nuklidterapi baserad på användning av alfastrålande nuklider, aktiverbara stabila nuklider och auger-strålande nuklider tillhör de stora utmaningarna inom tumörbekämpning och under det kommande århundradet kan vi vänta avgörande framsteg.

© Uppsala universitet 1996 | URL http://www.info.uu.se/publ/fp1996/ | Produktion: informationsavdelningen, 19 dec 1996 | WebMaster

• Uppsala universitet
  • Forskning
    • Installationsföreläsningar 1995/96