UU | Forskning | Installationsföreläsningar 1995/96 | Föregående | Nästa

Dan Larhammar är född i Grythyttan 1956 och blev efter studentexamen i Filipstad farm. mag 1980, dr i medicinsk vetenskap 1984 och docent i medicinsk genetik 1987, allt vid Uppsala universitet. Under åren 1985-94 hade Larhammar forskartjänster i molekylär genetik och i molekylär cellbiologi samt var från 1993 lektor i molekylär cellbiologi vid Uppsala universitet.

Larhammar har i sin forskning huvudsakligen ägnat sig åt frågor kring hur signalsubstanser - särskilt neuropeptid Y - och receptorer i mottagarceller fungerar i hjärnans kommunikation med olika delar av kroppen.

Dan Larhammar är sedan den 1 november 1994 professor i molekylär cellbiologi vid Uppsala universitet. Han installerades den 27 oktober 1995.

Dan Larhammar

Hjärnans emotionella molekyler

Hjärnans komplexitet är en av de största utmaningarna för forskningen. För drygt 10 år sedan upptäcktes ett signalämne i hjärnan, NPY, som har många olika effekter i kroppen, beroende på hur ämnet samverkar med mottagarcellerna. NPY påverkar exempelvis blodtryck och aptit och fortsatt forskning kan därför lägga grunden för läkemedel mot fetma och onormalt ätbeteende, som självsvält och hetsätande.

Hur lillfingret får reda på vad det skall göra vet vi ganska väl: molekyler och elektriska strömmar leder signaler i nervtrådar från hjärnan och styr fingrets muskler. På liknande sätt styrs också mer komplicerade sammanhang i kroppen som blodtryck, hunger och sömn. Men i dessa fall påverkas de aktuella organen både av signaler via nerver och av ämnen som transporteras med blodet. Vi har alltså två kommunikationssystem i kroppen, å ena sidan nervernas signalämnen och elektricitet, och å andra sidan blodets hormoner.

De två systemen är så lika varandra att ett och samma ämne (samma slags molekyl) kan fungera ibland som nervsignal, ibland som hormon, t ex adrenalin. Kommunikationssystemen gör att våra hundratals miljarder celler samordnas så att vi kan fungera som individer. Inom mitt ämnesområde, molekylär cellbiologi, studeras de molekyler som gör att celler fungerar och kommunicerar med varandra.

Till och med hjärnans inre funktioner, som sinnesstämningar, känslor och personlighet, förmedlas av molekyler och atomer. Detta framgår tydligt när man är hungrig och känner sig irriterad och uttröttad, för att direkt efter måltiden bli glad och alert. Såvida man inte äter för mycket för då blir man slö och sömnig. Enda skillnaden mellan de här sinnesstämningarna är att vi har inmundigat molekyler.

Men kan verkligen människans mer sublima egenskaper som kreativitet eller musikalitet styras av molekyler? Är vi några slags robotar som är slavar under våra molekyler? Nej, slavar är vi inte, för trots att hjärnans alla processer faktiskt är molekylära, så är människans hjärna oerhört komplicerad och dess enorma associationsförmåga ger oss ofta valfrihet att agera på något av flera olika tänkbara sätt. Men ännu återstår mycket för forskningen att klarlägga för att vi ska förstå hur hjärnan väver samman information till känslor och medvetande. Hjärnans komplexitet är en av de allra största utmaningarna för vetenskapen.

 

Signalämnet neuropeptid Y

Några av de nämnda fysiologiska processerna, blodtryck, aptit och dygnsrytm, påverkas kraftigt av det signalämne jag studerar, neuropeptid Y (NPY). Denna peptid upptäcktes för drygt tio år sedan och finns i många olika delar av hjärnan. NPY är den rikligast förekommande av alla dussintals olika neuropeptider i våra hjärnor.

NPY höjer blodtrycket kraftigt genom att dra ihop blodkärlen. Aptit stimuleras våldsamt av NPY, och råttor som får NPY injicerat i hjärnan börjar genast äta. Därför hoppas vi på sikt kunna utveckla läkemedel som minskar NPYs effekt och därigenom motverkar fetma, och läkemedel som ökar NPYs aptitretande effekt och motverkar anorexi. Patienter med anorexi och bulimi har förändrade NPY-nivåer i hjärnan.

Men det är inte önskvärt att påverka blodtryck och aptit samtidigt. Därför är det viktigt att reda ut exakt hur NPY påverkar enskilda celler. Dessutom finns i kroppen ytterligare två NPY-lika ämnen som är hormoner och frisätts i blodet efter måltider och påverkar mag-tarmkanalens funktioner. Därför måste vi också reda ut deras exakta funktioner.

Människans gener för alla tre peptiderna har isolerats från blodprover, men av etiska skäl undviks i det längsta experiment på människor. Tack vare att djur och människor är mycket lika varandra genom sitt gemensamma evolutionära ursprung, inte minst på molekylär nivå, kan studier i stället göras på olika djur.

Jag har isolerat genen för NPY från råtta och funnit att NPY ser exakt likadan ut i råttor och människor. Stimulerad av detta fynd studerade jag och mina medarbetare därför NPY och dess två släktingar hos flera olika ryggradsdjur. Bilden visar när under evolutionen våra förfäder skilde sig från bl a råttornas, reptilernas eller fiskarnas förfäder. Notera exempelvis att människor är precis lika avlägsna släktingar som reptiler från fiskar, eftersom däggdjur och reptiler skilde sig vid en senare tidpunkt. På samma sätt är vi människor och benfiskarna faktiskt närmare släkt med varandra än någondera är med hajar.

Min forskningsgrupp har upptäckt att NPY ser nästan likadan ut i alla dessa djurarter, och har alltså sett likadan ut i över 400 miljoner år. Detta är ett resultat av att NPYs funktioner är fundamentala - nästan inga förändringar har tolererats under evolutionens gång. Vi har också funnit att det ena av tarmhormonerna, kallat PYY för peptid YY, existerat sedan denna tid medan det andra tarmhormonet, PP (pancreas-peptiden), bara finns i fyrfota djur och förändrats kraftigt bland dessa. Dessutom har vi överraskande funnit att PYY även fungerar som nervsignalämne i hjärnan vilket visar likheterna mellan kroppens båda kommunikationssystem, nerver och hormoner.

 

Tusentals receptorer

Eftersom NPY har så många olika effekter i kroppen är det ganska logiskt att den påverkar flera olika mottagar-molekyler, s k receptorer, på de olika typerna av målceller. Receptorer är cellernas fönster mot yttervärlden och varje receptor känner vanligtvis igen ett visst signalämne eller hormon. Totalt har vi tusentals olika receptorer i kroppen och varje enskild cell har dussintals olika receptorer. Inte mindre än 80% av alla läkemedel utövar sina effekter via receptorer på cellernas ytor.

De molekylärbiologiska metoderna har inneburit en revolution för receptorforskningen, liksom för så många andra forskningsgrenar. Med gentekniker kan man isolera den gen som kodar för en viss receptor. Denna gen kan sedan föras in i en cell som med genen som utgångspunkt kan tillverka receptorn. På så sätt åstadkommes ett rent system för att undersöka just denna receptors egenskaper. Cellerna odlas i plastflaskor i värmeskåp i laboratoriet.

Jag och mina medarbetare lyckades för några år sedan isolera genen för en NPY-receptor som finns i blodkärl (kallad Y1). Den finns dessutom i olika delar av hjärnan där den påverkar flera processer. Sökandet efter genen var ett långt och mödosamt projekt eftersom genen utgör bara en knapp miljontedel av vår arvsmassa och vi visste mycket lite om dess egenskaper då vi började sökandet. Nu har vi detaljstuderat receptorn i celler i odlingsflaskor och vet åtskilligt om dess egenskaper och funktioner.

När NPY binder sig på utsidan förändras receptorns struktur och gör att cellens ämnesomsättning påverkas. I slutänden leder detta exempelvis till att ett blodkärl dras samman så att blodtrycket stiger. Sitter cellen i hjärnan ändras kommunikationen med andra nervceller. Under vissa omständigheter förmedlar denna receptor lindring av ångest.

Cellerna med NPY-receptorn Y1 används nu av läkemedelsföretag för att upptäcka läkemedel som binder enbart till denna receptor. De molekylärbiologiska teknikerna innebär att sökandet efter specifika bindande substanser kan göras med celler i odlingsflaskor. Därmed är djurförsök inte längre nödvändiga på det här stadiet i läkemedelsforskningen. Substanser har redan upptäckts som binder specifikt till receptorn Y1. Blockering av receptorn leder till att blodtrycket sänks (eller att blodtryckshöjning förhindras).

Under de senaste två åren har ytterligare sju NPY-receptorer upptäckts varav fyra i min forskningsgrupp. Detta är fler än förväntat och mycket glädjande eftersom det ökar möjligheterna att hitta läkemedel med specifika effekter. Forskningen inriktas nu på att undersöka alla de nya receptorernas egenskaper och funktioner och var de förekommer i kroppen. NPYs effekter inger förhoppningar att dessa receptorer kan leda till läkemedel mot aptitstörningar, depression och ångest. Kanske kan vi också, mer trivialt, få ett piller för dygnsförskjutning, s k jet lag.

 

Molekyler och känslor

Är det då inte skrämmande att sinnesstämningar, känslor och personlighet på det här sättet förmedlas av molekyler? Det beror på hur man ser på det. När Mozarts Sinfonia concertante sänder rysningar av välbehag utmed ryggraden tycker jag att det är på en gång både fascinerande och tryggt att veta att detta förmedlas av molekyler i kroppen. Jag tycker att det vore kusligt om denna känsla - eller andra känslor - skulle uppstå genom för oss helt okända metafysiska krafter vilkas avsikter vi endast skulle kunna gissa oss till.

Nu gäller det för oss människor att ta del av de nya kunskaperna på ett förnuftigt sätt. Vi kan dra nytta av alla nya molekylär- och cellbiologiska landvinningarna flera gånger om: Vi vet redan ganska detaljerat hur livet uppstått, hur det utvecklats under evolutionen och hur levande organismer fungerar runt omkring oss. Dessutom får vi reda på hur vi själva fungerar.

Tack vare framsteg inom flera olika områden av hjärnforskning kommer vi inom några år säkert att ha detaljerade förklaringar till processer som inlärning, minne och medvetande. Vidare kan vi inom medicinsk forskning reda ut mekanismer för alltmer komplicerade sjukdomar, snart också inom psykiatri. Slutligen kan vi med hjälp av molekylärbiologiska tekniker både upptäcka och tillverka läkemedel mot dessa sjukdomar.

Det är en ynnest att få leva och verka i detta spännande tidevarv.

© Uppsala universitet 1996 | URL http://www.info.uu.se/publ/fp1996/ | Produktion: informationsavdelningen, 19 dec 1996 | WebMaster